Unterschiedliche Genexpressionsmuster in 3 NF—Koregulierten IRGs unterscheiden Krankheitsgruppen mit NF-B- und IFN-Signalen für eine mögliche Nutzung der Diversität in der IRG-Regulierung zu diagnostischen Zwecken. Obwohl alle Krankheitsgruppen im Vergleich zu Negativkontrollen (gesunde Kontrollen und NOMID) eine erhöhte IRG-S-Konzentration hatten, war die durchschnittliche IRG-S-Erhöhung bei Patienten mit IL-18PAP-MAS (G1), LRBA-Mangel (G2), NEMO-NDAS (G3) und SAMD9L-SAAD (G4) signifikant niedriger. Die normalisierte Genexpression für 25 der 28 IRGs in unserem Test war bei CANDLE, SAVI und den Krankheitsgruppen G5–G8 signifikant höher als bei den Gruppen G1–G4 mit Ausnahme der normalisierten Genexpression in 3 Genen, CXCL10, GBP1 und SOCS1, die in den Gruppen G1–G4 im Vergleich zu CANDLE und SAVI gleich oder höher war (Supplemental Abbildung 2 und Ergänzende Abbildung 3A). Der vergrößerte Schwarz-Weiß-Bildschirm des Pads bietet noch mehr Platz für Signaturen: Auch durchforstete Handschrift ist kein Problem mehr. Die bewährte “Dreh”-Funktion ermöglicht es Ihnen, die Signaturlinie um 180° zu drehen, so dass Linkshänder auch bequem unterschreiben können. Klinische Merkmale und Zytokindysregulation bei Patienten mit IL-18PAP-MAS (n = 8). (A) Nagelclubbing. (B) Interstitielle und alveolare Lungenerkrankung. (C) Histologische Merkmale, die für die pulmonale Alveolarproteinose (PAP) charakteristisch sind. Ursprüngliche Vergrößerung, 20 €. (D) Heatmap von 22 von 48 getesteten Analyten.

Die 12-Zytokin-Signatur enthält SDF-1-/CXCL12, IFN-2, MCP-3/CCL7, NGF, TRAIL, SCF, IL-16, IL-3, IL-18, IL-12p40, TNF-/Lt und M-CSF. Die 12-Zytokin-Signatur-Upregulation verfolgt ultrahohe IL-18-Spiegel, die auch bei Patienten mit rezidivierendem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) und Funktionsverstärkungsmutationen in NLRC4 (12) beobachtet werden. Zwei weitere Patienten mit der 12-Zytokin-Signatur (*) hatten MAS, aber keine Lungenerkrankung. (E) Serum IL-18-Spiegel bei Patienten mit IL-18PAP-MAS und gesunden und Krankheitskontrollen. HC, gesunde Kontrollen; IL-18PAP-MAS, G1-Patienten mit PAP und rezidivierendem MAS (n = 8); NLRC4/MAS, Patienten mit monogener NLRC4-vermittelter MAS (n = 5); NOMID, neonatale-aufgesetzte multisystemische entzündliche Erkrankung (n = 8); SAVI, STING-assoziierte Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (n = 5); CANDLE, chronische atypische neutrophile Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhten Temperaturen (n = 8). (F) Das IL-18/CXCL9-Verhältnis wurde zuvor auf einen Grenzwert von 2,3 (15) beschrieben, der mit einer grauen horizontalen Linie angegeben ist. IL-18PAP-MAS (n = 7); NLRC4/MAS, Patienten mit monogener NLRC4-vermittelter MAS (n = 5). In E und F wurde ein nichtparametrischer Test (Kruskal-Wallis) für mehrere Vergleiche durchgeführt und alle signifikanten Unterschiede werden angezeigt. In E haben Populationen in Klammern das gleiche Signifikanzmuster.

*P bei 0,05; **P bei 0,01; P – 0,0001. Serum wurde von 53 von 66 Patienten und 5 gesunden Kontrollen gesammelt. Zytokinkonzentrationen von 48 Analyten wurden mit dem Bio-Plex-System (Bio-Rad) (3) in 2 Chargen gemessen. Die Zytokinanalyse wurde bei 28 der 36 Patienten mit erhöhter IFN-Signatur (vermutlich undifferenzierte Interferonopathie [UIFN]) durchgeführt. Die erste Charge umfasste 45 Patienten, 20 mit UIFN und 25 ohne UIFN und 5 gesunde Kontrollen, und die zweite Charge umfasste 8 Patienten mit einer UIFN. Aufgrund eines Deckeneffekts hoher Serum-IL-18-Werte im Bio-Plex-System wurden alle Proben mit Gehalten von mehr als 10.000 pg/ml in einem speziellen ELISA-Test, wie zuvor beschrieben (15), erneut ausgeführt. Alle Patienten mit einer Vorgeschichte von MAS hatten Serummessungen, die IL-18, IL-18BP und CXCL9 (MIG) enthielten, wie in Weiss et al. (15) beschrieben. Die Charakterisierung von Patienten mit klinischen Phänotypen, die CANDLE/PRAAS ähneln, die insgesamt niedrigere IRG-S hatten und progressive B-Zellzytopenien und/oder Hypogammaglobulinämie entwickelten, führte zur Erkennung von 3 unterschiedlichen, monogenen Erkrankungen, die die Bedeutung der Bewertung dieser Mutationen bei Patienten unterstreichen, bei denen vermutet wird, dass sie CANDLE/PRAAS haben und die negativ für Mutationen in Genen sind, die Proteasomenkomponenten kodieren.

Professional looking applications made easy with DotNetBar for WinForms, Silverlight and WPF User Interface components. Click here to find out more.